异军突起：核药或将成为下一个“黄金风口”
在全球生物医药投资趋于谨慎之时，创新性细分领域如ADC、GLP-1药物仍受热捧。近年来，核药领域异军突起热点不断，成为国内外药企竞相投资的新焦点，尤其是新一代放射性药物偶联物（RDC）为治疗肿瘤等疾病提供了新策略，推动市场进一步发展。
海外市场，跨国医药巨头如BMS、诺华、礼来、拜耳等接连宣布加码布局核药领域后，阿斯利康亦于2024年3月19日以约24亿美元收购专注于开发RDC的Fusion Pharmaceuticals。
国内市场核药领域的研发与商业化进程同样活跃。远大医药的全球创新RDC药物ITM-11于2024年3月24日获NMPA批准开展III期临床研究。此外，东诚药业、恒瑞医药、先通医药、辐联医药、药明博锐、智核生物等老牌与新兴企业纷纷加大研发力度，开启多元化发展模式。
据中国原子能科学研究院&沙利文的数据预测，到2030年，全球放射性药物市场将达到119.3亿美元，中国市场规模将增至260亿元人民币，治疗性核药物如RDC将逐渐超越诊断性核药物，主导市场，核药赛道将迎来更大市场潜力与增长空间。
RDC：放射性核素偶联药物
近年来，放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）在全球核药研发领域内炙手可热，这一趋势在很大程度上得益于该类药物在肿瘤精准治疗中展现出的显著疗效和巨大潜力。特别是在诺华公司推出的畅销药物Pluvicto（lutetium Lu 177 dotatate）的成功案例推动下，RDC药物已成为国际研发热点。
在药物结构上，与ADC、SMDC相似，RDC的结构主要由介导靶向定位作用的抗体、多肽或小分子配体（Ligand）、连接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治疗同位素（核素，radioisotope）构成。
核药结构，来源：imagingprobes
RDC与ADC和SMDC的差异是在于药物载荷，RDC荷载的不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的医用核素，可以起到成像或治疗疾病的不同功能，部分核素兼备两种功能。
RDC有两个与众不同的技术优势：其一，诊疗一体化；其二，体内精准靶向放疗，即业内人士所谓的‘治疗所看见的，看见所治疗了的’ (We treat what we see and see what we treat)。
纳米抗体在核药领域的革命性应用
开启精准医疗新纪元
无论在ADC还是在RDC中，靶向配体都是起到精准定位的作用，引导细胞毒或放射性核素到达靶标。但由于荷载物的特性，RDC药物需要更精准的导向和更快速的代谢率。
小分子、多肽、抗体都可以成为核素偶联的配体。不同结构的配体对后续药物的开发有着重大影响。据介绍，目前放射性药物常用的配体是小分子多肽，由于其分子量小、血液半衰期短、代谢通过肾脏等因素，所以它的肿瘤穿透能力强、血液毒副作用低，但具有一定的肾脏毒性；此外，小分子多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。
另外，还有一种常用配体是抗体，普通标准抗体虽然结构稳定，但由于分子量大，导致其组织穿透性差，多量滞留于血液中，如果用于治疗则可能导致血液毒性；而且抗体的半衰期长（可达数天)，影响图像质量且导致检测间隔长，不过比容易筛选到高亲和力、高特异性的分子。
纳米抗体，作为一种源自骆驼科动物重链抗体的独特结构域，具有体积小（仅约15kDa）、特异性与亲和力高、及更好的组织渗透性和稳定性等特点。据《Nature Reviews Drug Discovery》中的研究成果显示，这些特性使得纳米抗体在放射性药物偶联物（RDC）领域中，特别是在肿瘤靶向治疗和精准诊断方面，展现出广阔的应用前景和临床价值。
同时，值得关注的是，纳米抗体作为配体展现出了特有的综合优势，它融合了小分子多肽和传统抗体的优点。
1.分子量和穿透性：相于传统的抗体药物，纳米抗体通常分子量小，这使得它们能够更容易地穿透组织间隙和细胞膜，进入肿瘤内部，提高肿瘤组织内的药物浓度，增强治疗效果。
2.生物分布和代谢：由于纳米抗体缺乏传统抗体的重链Fc部分，它们通常不被免疫系统识别，因此减少了免疫原性和炎症反应。此外，它们的代谢周期短，可以迅速从体内清除，减少了药物在体内的滞留时间。
3.减少辐照毒副作用：在RDC中，纳米抗体携带的放射性同位素可以精确地靶向特定的生物标志物，从而减少了放射性物质对正常组织的暴露。由于纳米抗体的快速代谢，放射性同位素在体内的停留时间缩短，进一步降低了辐照毒副作用的风险。
4.高亲和力和特异性：纳米抗体通常具有很高的亲和力和特异性，这意味着它们可以更准确地识别和结合目标分子，从而提高治疗的靶向性和减少对正常细胞的影响。
5.工程化潜力：纳米抗体易于进行基因工程改造和功能优化，可以根据不同的靶点需求，设计和筛选出特异性强、亲和力高的候选纳米抗体，便于构建多种针对不同肿瘤类型的RDC药物。
因此，纳米抗体在RDC领域应用广泛，有助于肿瘤的精准治疗和诊断，并可扩展到心血管和炎症等疾病治疗。随着研究和技术提升，其在临床治疗中创新潜力巨大。
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E.coli 原核表达系统
大肠杆菌表达系统是基因表达技术中发展早、应用广且经济实惠的经典表达系统。大肠杆菌具有遗传背景清楚、细胞增殖快、表达量高、稳定性好和抗污染能力强等特点。纳米抗体的分子质量小、结构简单，能被单个基因编码，利用基因工程能在大肠杆菌等原核微生物中大量表达。
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酵母表达系统（毕赤酵母）
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总结
随着精准医疗概念的推广，RDC领域聚集了新入局者、新靶点、新核素，成为创新药市场的亮点。纳米抗体在核药领域的应用具备巨大潜力，有望开启精准医疗的新纪元。耀海生物凭借在纳米抗体领域成熟的技术经验沉淀与卓越服务能力，致力于将研发成果转化为临床解决方案，愿携手全球合作伙伴共同推进核药赛道的持续繁荣，为患者带来更精准、安全、有效的治疗方案。
